Studiu: De ce unele cancere nu mai răspund la tratament. Celulele canceroase își schimbă rapid genele pentru a supraviețui
Celulele canceroase trăiesc într-un mediu ostil, cu puţin oxigen şi resurse limitate, dar reuşesc totuşi să se adapteze şi să crească.
Un nou studiu arată că ele pot schimba rapid modul în care îşi folosesc genele atunci când sunt supuse stresului, activând programe de supravieţuire care le fac mai rezistente şi mai agresive.
Celulele normale din organism se confruntă frecvent cu presiuni din mediul înconjurător care le pot afecta funcţionalitatea sau chiar le pot ucide, iar pentru a rămâne viabile îşi modifică rapid activitatea genetică, activând seturi de gene de protecţie.
Provocările microambientului tumoral
Pentru celulele canceroase, provocarea este şi mai mare: ele cresc într-un microambient tumoral dificil de supravieţuit, marcat de lipsă de oxigen, stres chimic şi termic, dar, paradoxal, reuşesc să prospere şi să activeze gene care susţin formarea de tumori mai mari sau procesul de metastazare, atunci când cancerul se extinde şi la alte organe, dincolo de tumora primară.
Mecanismele prin care transformă condiţiile dure într-un avantaj nu au fost pe deplin înţelese până acum, când cercetătorii au identificat un comutator molecular care ajută cancerul de sân să evite moartea celulară.
O echipă de la Universitatea Rockefeller, din Statele Unite, a investigat cum reacţionează celulele canceroase la stres şi a descoperit un „comutator” molecular care le ajută să schimbe activitatea genelor astfel încât să reziste mai bine şi să crească mai repede.
Studiul a fost publicat recent, în revista Nature Chemical Biology, şi descrie un mecanism de control activat de stres care ajută celulele cancerului de sân, în special cele cu receptori pozitivi de estrogen (ER+, una dintre cele mai frecvente forme de cancer de sân), să îşi reprogrameze activitatea genetică ca să supravieţuiască.
În centrul descoperirii se află complexul Mediator, un coactivator transcripţional mare, alcătuit din aproximativ 30 de subunităţi, care lucrează alături de ARN-polimeraza II (Pol II), enzima responsabilă de copierea informaţiei genetice din ADN în ARN mesager în celulele eucariote.
În cadrul Mediator, subunitatea MED1 este esenţială pentru funcţionarea Pol II în multe tipuri celulare şi joacă un rol major în cancerul de sân ER+.
Legătura dintre MED1 și rezistența la terapie
Cercetări anterioare ale Laboratorului de Biochimie şi Biologie Moleculară de la Universitatea Rockefeller au arătat că interacţiunea receptorului estrogenic cu MED1 stimulează activarea genelor tumorale şi poate contribui la rezistenţa la terapii, ceea ce a ridicat întrebarea dacă MED1 ar putea fi implicată şi în adaptarea la stres.
Autorii au investigat un tip de modificare post-transcripţională a proteinelor numită acetilare - legarea unui grup acetil care poate schimba activitatea unei proteine, proces tot mai des asociat cu dezvoltarea tumorilor, metastaze şi rezistenţă la tratament.
După ce au confirmat că MED1 este acetilată, cercetătorii au testat ce se întâmplă cu această modificare în condiţii de stres celular, expunând celulele la hipoxie (deficit de oxigen), stres oxidativ (acumulare de molecule reactive care pot deteriora structuri celulare) şi stres termic.
Ei au observat că, în aceste contexte, o proteină numită SIRT1 îndepărtează grupurile acetil de pe MED1; acest proces, numit deacetilare, permite MED1 să interacţioneze mai eficient cu Pol II şi creşte capacitatea celulei de a activa gene de protecţie implicate în supravieţuire.
Pentru a testa dacă deacetilarea este doar un efect secundar sau un factor-cheie, echipa a creat o versiune mutantă a MED1 lipsită de şase situsuri de acetilare, făcând proteina imposibil de acetilat. Această variantă a fost introdusă în celule de cancer de sân ER+ din care MED1 endogen fusese eliminat prin CRISPR, o tehnologie de editare genetică ce permite editarea precisă a ADN-ului.
Efectele deacetilării asupra celulelor canceroase
Rezultatul a fost clar: indiferent dacă MED1 era deacetilată natural sub stres sau genetic prin eliminarea posibilităţii de acetilare, celulele cu MED1 deacetilată au format tumori care au crescut mai repede şi au fost mai rezistente la condiţii nefavorabile.
Autorii concluzionează că alternanţa dintre acetilarea şi deacetilarea MED1 funcţionează ca un comutator de reglare a transcripţiei, ajutând celulele canceroase să îşi reprogrameze rapid genele atunci când mediul devine ostil, ceea ce le susţine atât supravieţuirea, cât şi proliferarea.
În cancer, mai ales în formele ER+, această cale pare să fie deturnată sau amplificată pentru a sprijini creşterea anormală a celuleor. Din perspectivă terapeutică, mecanismul descris ar putea deveni o ţintă de tratament: dacă acest comutator transcripţional este blocat, tumora ar putea pierde o strategie esenţială de adaptare la stres.
Cercetătorii subliniază totuşi că descoperirea reprezintă un prim pas de bază în înţelegerea biologiei tumorale, fiind necesare studii ulterioare pentru a stabili dacă şi cum poate fi transformată în terapii eficiente, inclusiv în alte tipuri de cancer care se bazează pe reprogramare genetică indusă de stres.
