O boală genetică extrem de rară la copii dezvăluie un mecanism comun al morții neuronilor în demență
Studierea unor boli genetice extrem de rare poate scoate la lumină procese fundamentale prin care celulele nervoase se degradează şi mor, oferind indicii importante despre mecanisme comune unor afecţiuni neurologice severe.
Deşi demenţa este asociată de obicei cu vârsta înaintată, există şi forme rare de demenţă pediatrică, legate de peste 100 de boli genetice diferite.
Analiza unor astfel de cazuri dramatice oferă cercetătorilor informaţii esenţiale despre modul în care apare neurodegenerarea.
Experimente recente, realizate pe o mutaţie genetică ultra-rară, asociată cu neurodegenerare severă la copii, au permis identificarea unui mecanism nou care declanşează moartea neuronilor.
Cercetarea sugerează că aceleaşi căi de moarte celulară ar putea fi implicate şi în alte boli ale creierului, precum boala Alzheimer, Parkinson sau Huntington.
Cum s-a desfășurat studiul
Studiul a fost coordonat de o echipă de la centrul german de cercetare Helmholtz Munich, care a arătat că mutaţiile dintr-o singură genă determină, la şoareci, inflamaţie progresivă şi moarte neuronală.
În celule cerebrale umane crescute în laborator, obţinute din celule de piele ale pacienţilor cu aceeaşi mutaţie, neuronii au prezentat un tipar de moarte celulară foarte asemănător.
Forma specifică de moarte celulară identificată se numeşte feroptoză, un tip de moarte celulară programată declanşată de acumularea de fier şi de deteriorarea oxidativă a membranei celulare.
Analiza proteinelor exprimate de neuroni a arătat că acest mecanism seamănă cu procese descrise anterior în demenţă, iar dovezi recente au asociat deja feroptoza cu boala Alzheimer.
Anomalii la nivelul creierului
Afecţiunea genetică studiată la om poartă numele de displazia spondilometafizară de tip Sedaghatian (SSMD), o boală extrem de rară, caracterizată prin anomalii severe ale creierului şi scheletului. A fost descrisă pentru prima dată în 1980, iar de atunci au fost raportate oficial doar câteva zeci de cazuri, multe dintre ele implicând decesul copiilor în primele luni de viaţă.
Secvenţierea genomică a arătat că SSMD este legată de mutaţii în gena care codifică enzima GPX4, considerată un „protector” împotriva feroptozei, deoarece apără membranele celulare de leziunile oxidative.
Deşi mutaţiile acestei gene nu duc neapărat la demenţă cu debut precoce, experimentele pe celule de şoarece şi pe mini-creiere obţinute în laborator arată cum GPX4 protejează neuronii şi cum disfuncţia sa poate duce la moarte celulară.
Cazurile a trei copii
Cercetarea s-a concentrat pe trei copii cu SSMD din Statele Unite, care prezentau grade diferite de atrofie cerebrală şi mutaţii în aceeaşi regiune funcţională a genei GPX4, datele fiind apoi folosite pentru studii suplimentare pe modele animale şi pe celule nervoase obţinute din celulele de piele ale unui pacient.
Directorul Institutului de Metabolism şi Moarte Celulară din cadrul Helmholtz Munich, Marcus Conrad, a explicat că, în mod normal, enzima GPX4 se ancorează în membrana celulară şi neutralizează rapid peroxizii lipidici pe măsură ce aceştia se formează. În cazul mutaţiei studiate, această „ancoră” lipseşte, iar enzima nu mai poate îndeplini funcţia de protecţie a neuronului.
Neuronii crescuţi în laborator din celule stem ale pacienţilor cu SSMD s-au dovedit deosebit de vulnerabili la feroptoză, iar blocarea acestui proces, printr-un compus chimic utilizat experimental la şoareci şi în culturi celulare, a încetinit moartea neuronală. Cercetătorii subliniază că aceste substanţe nu sunt aprobate pentru uz clinic.
Cercetările în demenţă s-au concentrat multă vreme pe depozitele proteice din creier, precum plăcile de beta-amiloid, însă acest studiu mută atenţia asupra deteriorării membranei celulare ca eveniment iniţial al degenerării neuronale.
Autorii studiului arată că stabilirea legăturii dintre o caracteristică structurală a unei enzime şi o boală umană severă a necesitat aproape 14 ani de cercetare, subliniind importanţa finanţării pe termen lung a cercetărilor de bază şi a colaborării internaţionale multidisciplinare.
Studiul a fost publicat recent în revista Cell.
