Un vaccin cu bacterii modificate, promiţător ca imunoterapie împotriva cancerului. Ce spun cercetătorii

Cercetătorii de la universitatea americană Columbia au creat bacterii probiotice care educă sistemul imunitar să distrugă celulele canceroase, deschizând astfel calea pentru o nouă clasă de vaccinuri împotriva cancerului care profită de proprietăţile naturale ale bacteriilor de a viza tumorile.

Aceste vaccinuri microbiene împotriva cancerului pot fi personalizate pentru a ataca tumora primară şi metastazele fiecărui individ şi pot chiar preveni recidivele viitoare.

În studiile efectuate pe modele de şoareci cu cancer colorectal avansat şi melanom, vaccinul bacterian a supraîncărcat sistemul imunitar pentru a suprima creşterea – sau, în multe cazuri, a elimina – cancerele primare şi metastatice, neafectând părţile sănătoase ale corpului.

Descoperirile au fost publicate la miercuri în revista Nature.

Vaccinul bacterian s-a dovedit a mult mai eficient decât vaccinurile terapeutice împotriva cancerului pe bază de peptide care au fost utilizate în numeroase studii clinice anterioare privind cancerul.

„Avantajul important al sistemului nostru este capacitatea sa unică de a restructura şi activa coordonat toate braţele sistemului imunitar pentru a induce un răspuns imun antitumoral productiv. Credem că acesta este motivul pentru care sistemul funcţionează atât de bine în modele avansate de tumori solide, care au fost deosebit de dificil de tratat cu alte imunoterapii”, spune într-un comunicat dr. Andrew Redenti, student doctorand la Colegiul Vagelos de medicină şi chirurgie, din cadrul Universităţii Columbia, care a contribuit la studiu.

Vaccinul bacterian este capabil să controleze sau să elimine creşterea tumorilor primare sau metastatice avansate şi să prelungească supravieţuirea în modelele de şoareci, spune Jongwon Im, doctorand la Universitatea Columbia care a contribuit la conducerea aspectelor de proiectare a bacterilor din studiu.

Vaccinul bacterian este personalizat pentru fiecare tumoră.

Fiecare cancer este unic – celulele tumorale adăpostesc mutaţii genetice distincte care le deosebesc de celulele sănătoase normale.

„Prin programarea bacteriilor care direcţionează sistemul imunitar să vizeze aceste mutaţii specifice cancerului, putem dezvolta terapii mai eficiente care stimulează propriul sistem imunitar al pacientului să detecteze şi să ucidă celulele canceroase”, spune Nicholas Arpaia, profesor asociat de microbiologie şi imunologie în cadrul Colegiului Vagelos, care a condus cercetarea.

„Pe măsură ce continuăm să integrăm optimizări suplimentare ale siguranţei prin programare genetică suplimentară, ne apropiem de momentul testării acestei terapii la pacienţi”, adaugă el.

Bacteriile ca tratament împotriva cancerului

Bacteriile au fost utilizate în tratamentul cancerului încă de la sfârşitul secolului al XIX-lea, când dr. William Coley, care era chirurg la Spitalul New York, a observat regresia tumorală la un subset de pacienţi cu tumori inoperabile injectate cu bacterii.

Bacteriile sunt folosite şi astăzi ca terapie la pacienţii cu cancer de vezică urinară în stadiu incipient. Cercetătorii ştiu acum că unele bacterii pot migra în mod natural către tumori şi le pot coloniza, unde se pot dezvolta în mediul adesea lipsit de oxigen şi pot provoca local un răspuns imunitar.

Dar folosite în acest fel, bacteriile nu controlează sau nu direcţionează de obicei cu precizie răspunsul imunitar pentru a ataca cancerul.

„Aceste calităţi nu conferă bacteriilor suficientă putere pentru a stimula răspunsuri imune capabile să distrugă o tumoare, dar reprezintă un bun punct de plecare pentru construirea unui nou domeniu al terapiei împotriva cancerului”, spune Nicholas Arpaia

Stimularea, în siguranţă, a mai multor părţi ale sistemului imunitar

Noul sistem începe cu o tulpină probiotică de bacterii E. coli. Cercetătorii au efectuat apoi multiple modificări genetice pentru a controla cu precizie modul în care bacteriile interacţionează cu sistemul imunitar şi îl educă pentru a induce distrugerea tumorii.

Bacteriile modificate codifică proteine ţintă – numite neoantigene – specifice cancerului tratat. Aceste neoantigene transmise de bacterii antrenează sistemul imunitar să vizeze şi să atace celulele canceroase care exprimă aceleaşi proteine.

Neoantigenii sunt utilizaţi ca ţinte tumorale, astfel încât celulele normale, care nu au aceste proteine de marcare a cancerului, să fie lăsate în pace.

Datorită naturii sistemului bacterian şi a modificărilor genetice suplimentare concepute de oamenii de ştiinţă, aceste terapii bacteriene împotriva cancerului depăşesc simultan şi mecanismele imunosupresoare folosite de tumori pentru a bloca sistemul imunitar.

Aceste modificări genetice sunt, de asemenea, concepute pentru a bloca capacitatea înnăscută a bacteriilor de a se sustrage atacurilor imunitare. Ca măsură de siguranţă, asta înseamnă că bacteriile modificate pot fi uşor recunoscute şi eliminate de sistemul imunitar şi sunt eliminate rapid din organism dacă nu găsesc tumora.

Atunci când au fost testate pe şoareci, cercetătorii au constatat că aceste vaccinuri bacteriene împotriva cancerului, programate în mod complex, recrutează o gamă largă de celule imunitare care atacă celulele tumorale, prevenind în acelaşi timp răspunsurile care, în mod normal, ar suprima atacurile imunitare dirijate de tumoră.

Vaccinul bacterian a redus, de asemenea, creşterea cancerului atunci când a fost administrat şoarecilor înainte ca aceştia să dezvolte tumori şi a împiedicat reapariţia aceloraşi tumori la şoarecii care fuseseră vindecaţi, ceea ce sugerează că vaccinul ar putea avea capacitatea de a preveni revenirea cancerului la pacienţii în remisie.

Terapie personalizată

La oameni, primul pas în crearea acestor vaccinuri microbiene ar fi secvenţierea cancerului unui pacient şi identificarea neoantigenilor săi unici cu ajutorul bioinformaticii.

Apoi, bacteriile ar fi modificate pentru a produce cantităţi mari din neoantigenii identificaţi, precum şi alţi factori imunomodulatori. Atunci când sunt perfuzate la pacientul ale cărui tumori urmează să fie tratate, bacteriile se vor îndrepta spre tumori, şi îşi vor produce şi livra constant încărcătura de „medicamente” modificate.

Odată activat de vaccinul bacterian, sistemul imunitar ar fi determinat să elimine celulele canceroase care s-au răspândit în organism şi să prevină în continuare dezvoltarea metastazelor.

Întrucât fiecare tumoră are propriul set de neoantigeni, imunoterapia va fi personalizată pentru fiecare pacient.

„Durata până la tratament va depinde în primul rând de cât timp este nevoie pentru a secvenţia tumora. Apoi trebuie doar să producem tulpinile bacteriene, ceea ce poate fi destul de rapid. Bacteriile pot fi mai simplu de fabricat decât alte platforme de vaccinare”, explică prof. Tal Danino, specialist în inginerie biomedicală şi profesor la facultatea politehnică din cadrul Universităţii Columbia, şi el unul dintre conducătorii studiului.

De asemenea, bacteriile sunt concepute pentru a contracara capacitatea cancerului de a suferi mutaţii rapide şi de a se sustrage tratamentului.

„Deoarece platforma noastră ne permite să livrăm atât de mulţi neoantigeni diferiţi, teoretic devine dificil pentru celulele tumorale să piardă toate aceste ţinte odată şi să evite răspunsul imunitar”, completează prof. Arpaia.

Cercetătorii cred că această abordare ar putea reuşi acolo unde vaccinurile anterioare împotriva cancerului nu au reuşit.

În cazul acestora din urmă, în timp ce răspunsurile imune împotriva neoantigenilor tumorali pot fi induse, modularea directă a mediului tumoral imunosupresor nu este realizată la un asemenea nivel.

„Bacteriile permit administrarea unei concentraţii mai mari de medicamente decât poate fi tolerată atunci când aceşti compuşi sunt administraţi sistemic în întregul organism. Aici, putem limita administrarea direct la tumoră şi putem modula local modul în care stimulăm sistemul imunitar”, a adăugat prof. Arpaia.